Tradícia univerzitného vzdelávania na území nášho mesta vznikla už v roku 1657, keď biskup Benedikt Kišdy založil listinou "studium universale" akadémiu a dal jej do vena 40 tisíc toliarov. Akadémiu zo začiatku viedli Jezuiti a určoval ju študijný poriadok „Ratio Studiorum“. V roku 1660 vydal cisár Leopold I. zlatú bulu Universitas Cassoviensis, ktorá zabezpečila prvej košickej univerzite rovnaké privilégiá ako mali všetky ostatné univerzity habsburskej monarchie vo Viedni, v Prahe, v Kolíne nad Rýnom, Grazi, Trnave, Olomouci a v ďalších európskych mestách. Na čele univerzity stáli rektor, vicerektor a kancelár, na čele fakúlt dekani. Dominantnou fakultou bola v tom čase Teologická fakulta. Okrem nej tvorili súčasť univerzity aj Filozofická a Právnická fakulta. Na Filozofickej fakulte sa prednášala filozofia, história, študovali sa jazyky, ale bol vytvorený aj priestor pre prírodné vedy ako fyzika, matematika, zemepis a botanika. Na Universitas Cassoviensis pôsobili vynikajúci profesori ako Martin Palkovič, Samuel Timon, Štefan Kaprinai, Karol Wágner, Juraj Sklenár, Michal Lipšic, ktorý bol šíriteľom novej fyziky v celej monarchii a ďalší. Na univerzite prednášali študentom všetkých národností vtedajšieho Uhorska riadni a mimoriadni profesori. Vyučovacím jazykom bola latinčina. Univerzita mala svoju knižnicu, kostol, tlačiareň a súviseli s ňou aj iné ustanovizne ako gymnázium, seminár, konvikt, správa poddaných dedín a iného majetku. Univerzita vlastnila viaceré obce na Spiši, v Abovskej a Zemplínskej stolici a z gemerských miest jej patrila Jelšava. Košická univerzita ovplyvnila v 17. a 18. storočí významným spôsobom rozvoj vedy, vzdelanosti a duchovnej kultúry.
V roku 1773 prestala univerzita patriť jezuitskému rádu a stala sa štátnou inštitúciou - Academia Regia Cassoviensis. Na základe vládneho ustanovenia - Ratio educationis stratila samostatnosť a ostala len pobočkou jedinej uhorskej univerzity v Budíne s právom promovať. V roku 1850 sa Academia Regia premenila na Právnickú akadémiu a v tejto podobe pôsobila do roku 1921.
Košice sa opäť stali sídlom vysokej školy de jure v roku 1937 zriadením Vysokej školy technickej Dr. Milana Rastislava Štefánika. Jej trvanie však bolo veľmi krátke a novým zákonom bola v roku 1939 zrušená.
Po skončení 2. svetovej vojny bola postupne v Košiciach zriadená Vysoká škola poľnohospodárska a lesného inžinierstva, v roku 1947 pobočka Pedagogickej fakulty Slovenskej univerzity, v roku 1948 pobočka Lekárskej fakulty Univerzity Komenského, v roku 1949 Vysoká škola veterinárska a v roku 1952 Vysoká škola technická.
Zlúčením pobočky Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave a Filozofickej fakulty vytvorenej z Filologickej fakulty Vyššej školy pedagogickej v Prešove vznikla v roku 1959 Univerzita Pavla Jozefa Šafárika, ktorá nadviazala na historickú jezuitskú Košickú univerzitu. V roku 1964 sa ustanovila Pedagogická fakulta so sídlom v Prešove a začlenila sa do zväzku Univerzity P. J. Šafárika. V roku 1963 k nej pribudla Prírodovedecká a v roku 1973 Právnická fakulta. V roku 1990 sa Univerzita P. J. Šafárika rozšírila o ďalšie dve fakulty - Pravoslávnu bohosloveckú a Gréckokatolícku bohosloveckú fakultu.
Spoločensko-politické udalosti deväťdesiatych rokov opäť zasiahli do osudu Univerzity P. J. Šafárika. Zákonom č. 361/1996 Z. z. o rozdelení Univerzity P. J. Šafárika v Košiciach sa s účinnosťou od 1. januára 1997 rozdelila Univerzita na dva samostatné právne subjekty Univerzitu P. J. Šafárika v Košiciach a Prešovskú univerzitu so sídlom v Prešove. Počet fakúlt na Univerzite P. J. Šafárika sa tak zredukoval na tri - Lekársku, Prírodovedeckú a Právnickú, ku ktorým pribudli v roku 1998 Fakulta verejnej správy a k 1.1.2007 aj Filozofická fakulta.
V dňoch 26. a 27. februára 2007 prebieha na pôde univerzít v Košiciach vedecká konferencia pod názvom „350. výročie Universitas Cassoviensis“. V rámci Akademických osláv prebieha do 9. marca 2007 v študovni Právnickej fakulty UPJŠ výstava „Alma Universitas Cassoviensis“ a dnes 26. februára sa o 19.00 hod. uskutoční v Dome umenia koncert Štátnej filharmónie Košice venovaný založeniu Universitas Cassoviensis.